Siiratud munandid muudavad nooremaks
Austria füsioloog Eugen Steinach põhjustas sensatsiooni ja pälvis oma noorendavate katsetega märkimisväärse avaliku tähelepanu. 1920. aasta suvel siirdas ta õnnestunult inimestele munandeid. Tegemist oli katsega, mida sel ajal oli sooritatud üksnes loomade peal ja mis andis ülevaate dramaatilistest tagajärgedest:

“...Iseäranis huvitavaks teeb asja see, et on juhtumeid, mil hiline kastreerimine viis seniilsusega seostatavate sümptomite ilmnemiseni, tekkisid lihasnõrkus, väsimus, vastumeelsus töötada, inertsus, apaatia, mälu mandumine ning libiido ja potentsi kadu. Pärast siirdamist ilmnes tasapisi täielik sümptomite taandumine ning taastus varasem vaimne ja füüsiline vorm... Ka füüsilised seksuaalsusega seotud iseloomulikud tunnused näitavad taastumismärke (lihaste tugevnemine, karvakasv näol, rinnal ja reitel ning kastreeritud meeste puhul peenise kasv). Inimesed saavad abielluda ja teha normaalselt oma tööd. Üks nendest patsientidest naudib praegu õnnelikku abielu ning on neli ja pool aastat tänu elujõu taastumisele töövõimeline. Teine märkimisväärne juhtum illustreerib olukorda, kus kümme aastat tagasi kastreeritud patsient koges uuenenud mehelikkust ja seksuaalseid ihasid.”

Selleks ajaks oli tunnustatud tõde, et munandid vastutavad tervise ja seksuaalse võimekuse säilimiseks vajaliku aine tootmise eest. Mõned aastat hiljem tuli ilmsiks, et kõnealune aine oli mehe seksuaalhormoon testosteroon.

1921

Kollaskehad reguleerivad viljakust
1921. aastal siirdas Austria füsioloog Ludwig Haberlandt tiinete rottide munasarjad seksuaalselt küpsetele, ent mittetiinetele loomadele. Implantaadid põhjustasid rottide viljatuse.

Haberlandt omistas selle tulemuse siiratud munasarja kollaskehade toodetud hormoonile. 1922. aastal väljendas Haberlandt lootust, et õige eritisega on võimalik lisaks emasloomadele muuta ka naisi ajutiselt viljatuks.

Sellel ajal peeti ”paljunemise” teemat üldiselt tabuks. Seetõttu tõestasid Saksa günekoloogid Bickenbach ja Paulikovics alles Teise maailmasõja ajal, et Haberlandtil oli õigus.

Haberlandti avastused tegid võimalikuks teiste teadlaste arvukad uurimistööd. 1897. aastal pani Saksa arst ja anatoom Robert Heinrich Johannes Sobotta tähele, et munasarjas küpsevat munarakku ümbritsevad rakud teevad pärast ovulatsiooni läbi muutuse. Neid rakke kutsutakse zona granulosa’ks enne ovulatsiooni ja corpus luteum’iks pärast ovulatsiooni. Samal aastal kirjutas Šoti embrüoloog John Beard uurimuse rasedusest ja sünnitusprotsessi vallandumisest. Tema arvates mõjutavad kollaskehad munasarja ja ennetavad nii edasist ovulatsiooni. Üsna varsti pakkus Prantsuse histoloog Auguste Prenant, et kollaskehad takistavad ovulatsiooni, sest eritavad pidevalt sekreete.

See uurimus sillutas teed Haberlandti avastusele, et rasedust saab vältida hormonaalsete vahendite abil. Tema uurimuse tõepärasust tõestavad siiani toimuvate arvukate loomkatsete tulemused.

1923

Östrogeenitesti väljatöötamine
Ameerika füsioloog Edgar Allen ning biokeemik ja füsioloog Edward Adalbert Doisy koostöö tulemusena valmis esimene östrogeenitest. Allen ja Doisy kasutasid loomade munasarjadest eraldatud ainet. Nad süstisid neid aineid steriliseeritud rottidele ja uurisid selle toimet tupe limaskestale.

Tupe limaskest koosneb mitmekordsest rakukihist. Munasarjade toodetud östrogeen muudab rakukihi tugevust ja struktuuri. Tänapäeval kasutavad arstid endiselt naise hormoonitaseme määramiseks tupest võetud rakukaabet.

1927

Suguhormoonide uuring
Suguhormoone käsitlevad teaduslikud uuringud algasid 1927. aastal, kui Saksa günekoloogid Selmar Aschheim ja Bernhard Zondek näitasid, et suur hulk küpsetest munarakkudest pärinevaid hormoone (follikuliin) esineb ka rasedate naiste uriinis. Rasedate naiste uriin oli maailma esimese östrogeenpreparaadi Progynon®-i allikas, mille Schering tõi turule 1928. aastal.

Schering tegi tihedat koostööd Saksa biokeemiku Adolf Friedrich Johann Butenandtiga. Butenand tuuris hormooni fragmente, mille Schering avastas rasedate naiste platsentas ja uriinis. Uuringu eesmärk oli platsentas ja uriinis esineva hormonaalse aine follikuliini eraldamine ning selle keemilise struktuuri tuvastamine.

1928

Esimene östrogeenpreparaat
Schering tõi esimese östrogeeni sisaldava preparaadi turule 1928. aastal. Progynon®-i kasutati menopausist põhjustatud vaevuste, nt kuumahoogude ja ülemäärase higistamise raviks. Progynon®-i toodeti esialgu loomade platsentast.

Progynon® töötati välja Austria füsioloogi ja hormoonide uurija Eugen Steinachi töö tulemusena. Koostöö Steinachiga algas 1923. aastal ning selle eesmärk oli toota preparaate loomade munanditest ja munasarjadest. Austerlane Walter Hohlweg, kes oli Steinachi assistent ja ühtlasi teerajaja suguhormoonide uurimisel, sai Scheringi hormooniuuringute pealabori juhiks.

Hiljem saadi Progynon®-i tootmisel vaja minevat follikuliini tiinete märade uriinist. Hormoonivajaduse suurenedes ulatus nõudmine hiljem juba 500 000 liitri uriinini aastas ning uriini koguti kõikidelt märadelt üle Euroopa.

1932. aastal, kui looduslikult toodetud kontsentratsioonis Progynon® oli turule jõudnud, õnnestus Saksa biokeemikul Adolf Friedrich Johann Butenandtl ning Ameerika biokeemikul ja füsioloogil Edward Adalbert Doisyl üksteisest sõltumatult avastada naise suguhormooni östrogeeni struktuur. Pärast preparaadi nelja-aastast turulolekut tegid teadlased lõpuks kindlaks Progynon®-i toimeaine.

Östroon, östradiool ja östriool kuuluvad kõik östrogeenide hulka. Östrogeene toodavad munasarjades valmivad munaraku folliikulid ning neid tuntakse seetõttu folliikulite hormoonina.

1929	Suur depressioon

Progesterooni uuringud
1929. aastal teadlased juba teadsid, et munasarjade kollaskeha on olulise tähtsusega viljastumisel ja raseduse ajal. Katsed küülikutega tõendasid, et ravimisel kollaskeha nõrega olid ka steriliseeritud loomad võimelised tiinestuma.

Kollaskehast eraldatud toimeainet hakati seetõttu kutsuma progesterooniks (pro – millegi poolt, gestation – kandma, edasi viima).

Edasiste katsete käigus selgus, et progesteroon eristab ka emaka limaskesti, mis küpsevad tänu östrogeenile, nii et emakasein on valmis viljastatud munaraku kinnitumiseks. Progesteroon on ka vajalik raseduse kestmiseks, sest lõdvestab raseduse jooksul emakalihaseid, et sünnitus ei toimuks enne õiget aega.

Scheringil õnnestus sigade munasarjadest eraldada toorprogesterooni. Töö nõudis erakordset pingutust: 50 000 sea munasarjadest õnnestus eraldada ainult väike kogus ainet.

Vaevalt neli aastat hiljem tõi Schering turule maailma esimese progesterooni sisaldava preparaadi Proluton®, mis aitas vältida raseduse katkemist.

1929

Populaarsuse saavutab spiraal
Esimene emakasisene vahend (ESV) leiutati Saksamaal 1920-ndate ja 1930-ndate aastate vahel. Saksa günekoloog Ernst Gräfenberg tegi katseid mitmete vormide ja materjalidega, sealhulgas siidiussi soolestik. Lõplik lahendus oli hõbedast spiraalse rõnga kujuline, mis sai tuntuks Gräfenbergi rõnga või spiraalina.

Tänapäeval kasutatavad ESV-d on tavaliselt tehtud plastikust ja T-tähe kujulised. Enamikul ESV-del on vaskniit ümber spiraali. Vaskniidi südamik on valmistatud hõbedast, et niit oleks vastupidavam. Niit on kinnitatud vertikaalse osa lõppu, et hõlbustada seadme eemaldamist.

ESV toime põhimõtted on tänapäevani jäänud mõneti arusaamatuks. Ainult plastikust tehtud ESV muudab emaka sidekoe viljastatud munaraku kinnitumiseks sobimatuks. Mitmete ESV-de koostises oleval vasel on ka rasestumisvastane toime. Nimelt arvatakse, et vaseioonid hoiavad ära munaraku viljastumise, sest pärsivad spermatosoidide ja munaraku liikuvust.

1931	Sõjaeelsed aastad

Androgeenide uuringud
Mehe seksuaalhormoonide uuringute jaoks kogus Scheringi töörühm 1931. aastal Berliini politseijõudude kasarmutest 15 000 liitrit uriini. Uriinist valmistatud õlijas kontsentraat anti Saksa biokeemiku Adolf Friedrich Johann Butenandti käsutusse. Sellest kogusest eraldas Butenandt kokku 15 milligrammi androsterooni – mehe seksuaalhormooni, mis on suhteliselt nõrga füsioloogilise toimega. Androsterooni keemiline struktuur avaldati 1932. aastal.

Et uurida androgeenide toimet, viisid teadlased läbi nn ”kukeharja testi”. Noortele kastreeritud isaslindudele manustati androgeene ja seejärel jälgiti harja kasvu.

Tähtsaima androgeeni testosterooni sünteesisid korraga nii Butenandt koostöös Scheringiga kui ka Šveitsi keemik Leopold Ruzicka, kes töötas omaette. Esimesed androgeenipreparaadid tulid müügile samal aastal ja neid kasutati testosteroonipuudulikkusega meeste raviks.

1931

Ajuripatsi toime
1931. aastal avastas Viini teadlane Ludwig Kraul, et naise seksuaalhormoon östroon avaldab toimet ajuripatsile.

1934. aastal kinnitasid ka Scheringi teadlaste Walter Hohlwegi ja Karl Junkmanni tööd, et vaheajuks kutsutud aju osas paiknev hüpotalamus mängib munasarjade talitlusel tähtsat osa. Loomkatsed rottidega tõestasid, et hüpotalamus saadab vabastavat hormooni ajuripatsisse, millest vabanev hormoon liigub vereringega munasarjadesse. Ajuripatsi eritatavat hormooni hakati nimetama gonadotropiiniks, kuivõrd see reguleerib sugunäärmete (naise munasarjade ja mehe munandite) talitlust. Gonadotropiin soodustab nii hormooni tootmist kui ka ovulatsiooni.

Seksuaalhormoonid vabanevad vereringesse, kust jõuavad õige organini (näiteks emakas) ning liiguvad hüpotalamuse ja ajuripatsini. Vereringes oleva seksuaalhormooni kõrge tase pärsib gonadotropiini edasise vabanemise.

Selline tagasiside võimaldab kehal reguleerida vajalikku östrogeenide ja progesteroonisisaldust organismis.

Niinimetatud seksuaalhormoonide negatiivse tagasiside avastamine võimaldas edasi arendada kontratseptsiooni põhimõtteid: seksuaalhormoonide olemasolu pidurdab hüpotalamuse ja ajuripatsi tööd. Ilma ajuripatsis tekkivate hormoonideta ei toimu ovulatsiooni ega rasestumist.

1932

Folliikulite hormooni östradiooli tootmine
1932. aastal õnnestus Scheringi keemikutel Erwin Schwenkil ja Friedrich Hildebrandtil toota östradiooli. Selleks muutsid nad aasta varem Saksa biokeemiku Adolf Friedrich Johann Butenandti ning Ameerika biokeemiku ja füsioloogi Edward Adalbert Doisy avastatud hormooni östrooni keemilist struktuuri.

Östradiool kuulub nagu östroon ja östriool östrogeenide hulka. Östradiool on östrogeenidest kõige tugevama toimega. Östrogeene toodavad peamiselt munasarjades valmivad munarakkude folliikulid ja seetõttu tuntakse neid ka folliikulite hormoonide nime all.

Östrogeenid mängivad tähtsat osa puberteediea arengus teiseste seksuaaltunnuste väljakujunemisel ja seksuaalse küpsuse saavutamisel. Nii reguleerivad just östrogeenid naise rindade väljakujunemist, rasvkoe paigutust puusade ja vöökoha piirkonnas ning keha soo-omast karvakasvu. Puberteediaegne järk-järgult suurenenud östrogeenide sisaldus avaldab toimet luustiku kujunemisele, mille tagajärjel saavutab inimene oma pikkuse ja kasvu.

Seksuaalselt küpsetel naistel kontrollivad östrogeenid ja progesteroon menstruaaltsüklit ning reguleerivad rasedust, kuid on olulised ka suguorganite toimimisel. Need hormoonid on tähtsad ka luude tervise seisukohalt ning mõjutavad üldjoontes positiivselt kogu keha tervist ja seksuaalset võimekust (libiidot). Östrogeen osaleb naha kollageeni- ja niiskusesisalduse reguleerimisel ning limaskestade vereringe aktiivsuses.

Östradiooli leidub mitmete ravimpreparaatide koostises, näiteks menopausiaegsete kaebuste ravis ja osteoporoosi ärahoidmiseks kasutatavates ravimites.

1933

Esimene progesteroonipreparaat
1933. a tõi Schering turule Proluton®-i, esimese preparaadi, mis sisaldas progesterooni. Proluton®-i kasutati raseduse katkemise vältimiseks. Preparaadis sisalduv progesteroon oli eraldatud sigadelt.

Ettevõte oli juba toonud turule Progynon®-i, östrogeeni sisaldav preparaat oli turul alates 1928. aastast.

Võimalus kasutada östrogeeni ja progesterooni sisaldavaid preparaate avardasid günekoloogiliste haiguste ravi ja diagnoosimise võimalusi. Seetõttu oli Saksa günekoloogil Carl Kaufmannil võimalik töötada välja steriliseeritud naiste ravi põhimõtted. Ta manustas neile tsükli järgi korrapäraselt östrogeene ja progesteroone. Tema töö pani aluse östrogeen-progesteroontestidele, mida kasutatakse siiani. Nimetatud test võimaldab ärajäänud menstruatsiooni (amenorröa) põhjusi avastada. Kui regulaarne tsükkel taastub hormoonravi tagajärjel, on tõenäoline, et amenorröa oli põhjustatud häiretest munasarjade töös.

1934

Esimene androgeenipreparaat
Schering tõi 1934. a esimese androgeenipreparaadina turule Proviron®-i. Androgeenid on mehe seksuaalhormoonid, mis lisaks mehe küpsemisele ja sigimisvõimele on olulised ka mehe tervise säilitamisel. Proviron®-i hakati kasutama testosteroonipuudulikkuse korral, mis võib väljenduda piiratud sigimisvõimena, libiido kahanemisena, ebakindlusena, lihasmassi kaona ja luude tiheduse vähenemisena (osteoporoos).

1934. aasta oli ka aasta, mil Saksa biokeemik Adolf Friedrich Johann Butenandt avastas koostöös Scheringi teadlaste Walter Hohlwegi ja Ullrich Westphaliga corpus luteum’i eritatava hormooni keemilise struktuuri. Mõni aeg hiljem õnnestus neil toota progesterooni sünteetiline analoog. See avastus vabastas tootjad vajadusest eraldada progesterooni sea munasarjadest.

Viini teadlase Ludwig Krauli 1931. a. tehtud avastus võimaldas Scheringi teadlasel Walter Hohlwegil 1934. a välja selgitada mehhanismi, kuidas hormoonid reguleerivad ühendust ajus paikneva hüpotalamuse, ajuripatsi ja munasarjade vahel. Ta avastas, et vere suurenenud östrogeenisisaldus menstruaaltsükli keskmises faasis soodustab ajuripatsist luteiniseeriva hormooni (LH) vabanemist. LH vabanemine põhjustab ovulatsiooni. Hohlwegi avastused olid hormonaalse kontratseptsiooni väljatöötamise algus. „Pillide“ toime seisnebki ovulatsiooni pärssimises LH vabanemise piiramise teel.

1938

Etinüülöstradiooli tootmine
1938. aastal avastasid Hans Herloff Inhoffen ja tema kolleeg Walter Hohlweg etinüülöstradiooli, östradiooli keemilise derivaadi.

Loodusliku östradiooli füsioloogiline toime on suukaudsel manustamisel kahjuks väga nõrk. Etinüülöstradiool toimib suukaudse manustamise korral hästi. Seetõttu on viimane tavalisim koostiasine, mida kasutatakse suukaudsetes rasestumisvastastes preparaatides.

Samal aastal kasutasid kaks Scheringi teadlast etinüülöstradiooli corpus luteum’i toodetava hormooni (progestiini) esimese toimiva sünteetilise analoogi loomisel. See oli äärmiselt tähtis avastus suukaudselt toimivate kontratseptiivide arengus.